趙高殺了李斯，便取而代之，做了中丞相。
趙高除掉李斯後，下一個目標便對准了大將章邯，因為章邯具有調動一切兵馬的軍權。章邯戰功顯赫，兵權在握，顯然，在一定程度上能與趙高抗衡。
本來章邯是力保秦朝的，保秦朝就等于保了趙高。趙高也深知這一點，但是趙高疑心太重，他為了解除潛在的危險，竟拿秦朝長久命運為兒戲，一心除章邯。
當時章邯有重任在身，正與項羽奮力拼殺，趙高無法迅速滅掉章邯，只能慢慢來。
章邯與項羽長期作戰，人困馬乏，糧草不濟，經常向朝廷求援。
趙高接到如此急奏，從不上報二世，私自扣下，章邯日陷敗境。
趙高尋機向二世進讒言，說關東抗秦力量多為烏合之眾，極易蕩平，可章邯擁兵自重，圖謀不軌。
章邯戰不過項羽，連吃敗仗。此時，章邯隱約感到趙高決不會饒過他，緊跟秦朝的結局是必死無疑。趙高的作法終于促成了章邯降楚之舉。
趙高用自己的陰謀詭計為秦朝挖掘了一個墳墓，當然，他也會掉到自己挖的墳墓中，這只是時間問題。
在秦朝徹底完蛋以前，趙高為了延緩自己的死亡時間，便更加瘋狂，使用更加陰險的招數來保護自己。
在劉邦攻破武關的時候，趙高的權勢達到了頂峰，已經到了翻手為云，覆手為雨的地步。
人到了權勢的頂峰，常常忘乎所以，趙高更是如此。
一個再次強化自己力量的陰謀又在趙高腦海中產生了。趙高深恐大臣反對他有二心，趙高要借機檢測，威懾一下。于是，就有了“指鹿為馬”的典故。
一天，趙高告訴二世，他有一匹馬要獻給二世。二世聽後很高興，對趙高說：
“丞相獻馬，定是好馬，你將馬牽來。
趙高將一只鹿牽入宮中。
二世一看，樂了：
“丞相錯了，你怎麼將鹿誤認為馬呢?”
趙高十分肯定地說：
“這分明是馬，不是鹿，”然後問眾臣，“你們說是鹿是馬?”
左右侍臣面面相覷，不知趙高葫蘆里賣的什麼藥，誰也不敢表態。
“你們說是鹿是馬?”二世又問眾侍臣。
這時，幾個傻乎乎的侍臣，壯著膽子說了真話：
“那確實是頭鹿。”說完他們偷偷看著趙高的反應。
不料，趙高忿然作色，調頭徑去。
幾天後，趙高把說鹿的幾位不識時務的侍臣，誘出宮禁，隨便給他們安上一個罪名，全部斬殺。
從此，宮內的近侍，宮外的大臣更加畏懼趙高，誰也不敢有違趙高，惟恐自喪性命。
趙高為了加強自己的權勢，招數甚多，等到劉邦進了武關，秦朝危在旦夕，秦朝需要趙高出點真招的時候，趙高卻沒招了。
趙高此時只能耍無賴了，詐稱有病，托故不上朝。
這下二世慌神了。平日里，二世只管淫樂，天下軍國大事全是趙高一手決斷，趙高多日不上朝，二世如失左右手，像熱鍋上的螞蟻急得團團轉。兩人長期狼狽為奸，現在狽失去了狼的幫助，狽當然驚惶不安。
日間心亂，夜間當然多夢，朦朧中，二世見一只白虎，奔到駕前，嚇得二世狂叫一聲，頓時醒悟，才知是一個惡夢。
翌日起床後，二世越想越不對勁，便召太卜入宮占夢兆。
太卜胡言亂語道：涇水為崇，二世只有禦駕涇水親祭水神，方可消災。
二世深信不疑，真到涇水岸旁的望壽宮，齋戒三天，然後親祭。
此時，二世心里稍稍踏實一點。可這虛無縹緲的安慰無法解決現實的難題：劉邦帶領的楚軍已進武關。
二世馬上派人找趙高，叫他從速調兵，堵住楚軍。
趙高除了搞陰謀詭計是高手外，論文論武他都不行。二世命他調兵平亂，他知道自己的那點能力，他不是干正事的料。況且大軍逼近，大勢已去，無論多大的智勇，也難支持。
沒有真本事，就想歪點子。趙高打起新的鬼主意：為了保全自家，嫁禍二世，殺掉他，憑此，與楚軍講和，或許，還能保個一官半職。
趙高想出了一個狗賣主子的毒招。
當即，趙高找來了三弟趙成，女婿閻樂。趙成是郎中令，閻樂是咸陽令，尤其是閻樂掌握首都的軍政大權，有除掉二世的實力。
趙高對趙成、閻樂耳語道：
“今時機緊迫，主上欲加罪我家，我們不能束手待斃，現在只能先下手，除掉二世，改立公子嬰。子嬰性情溫和，百姓悅服，或許立公子嬰，時局能有好轉，至手最後的結果誰也說不清，我們也管不了那麼多了。”
趙高下了最後的賭注，結局如何他都不管了。
趙成與閻樂也是奸人，聽了趙高的話連連稱是。