崇禎十二年（1639）夏，李自成獲悉張獻忠在谷城降明後複叛、重舉義旗之後，忙召集數千人前往支援張獻忠在羅喉山對明軍作戰。第二年九月，自成被圍在四川魚腹山，但他信心堅定，部下殊死戰斗，終于突破封鎖，越湖北進入河南，會合了河南農民軍，打出了新局面。幾個月內，他的隊伍從五千余騎竟然發展到十幾萬人。
崇禎十四年（1641）一月，自成率軍攻破了洛陽，處斬了萬曆皇帝最為寵愛的明福王朱常洵，抄獲王府、富室存糧數萬石、金銀數十萬，分給百姓。這時正是李自成最得人心的時候，他的隊伍又進一步擴大，迅速發展到了一百多萬人。
就在當年二月，他以50萬兵一圍開封，疾走三晝夜後，與明軍相持七天。在親臨前線指揮時，不幸為流箭射中左眼，而且明軍援兵將至，他只得暫時撤退。七月，他與羅汝才聯軍，先後進行了項城、襄城、朱仙鎮、家頭寨、汝甯戰役，攻克14個州縣，殲滅明軍40余萬人。到此，中原明軍主力基本被殲。十二月，他再圍開封，激戰20余天，因明軍偷襲其糧草地，便舍開封南下。次年五月，他以百萬大軍三圍開封，采取圍城打援的戰略方針，列營數十座，將開封團團圍住，明援軍40萬在他的凌厲攻勢下四散逃亡。開封守軍絕望，明軍黃澍、嚴云京、高名衡在朱家寨扒開黃河大堤，致使古城舉目汪洋，37萬居民，幸存僅3萬余人。開封既成水鄉，攻城失掉意義，他揮兵南下。崇禎十五年（1642）底，自成占領荊襄，提出了"三年不征，一人不殺"的口號。
短命的王朝
崇禎十七年（1644）正月，自成宣布建立大順國，改西安為西京，年號"永昌"，完善機構，開科取士，免除貧民賦稅，勒令官僚、地主助餉，安置流民，獎勵墾荒，鑄永昌錢，造《甲申曆》。二月，他率大軍由龍門飛渡入晉，破蒲州、汾陽、太原、忻州、代州，接受明大同、宣府、居庸關守軍投降。沿途將士嚴格執行"馬騰入田者斬"的命令。百姓擁護這支"不殺人、不愛財、不奸淫、不擄掠、平買平賣、蠲免糧錢"的農民大軍。他即于三月十六日兵臨北京城下，翌日開始與劉宗敏會師攻城激戰。十八日午時，他設座于彰義門勸降，在軍前連發三箭說："軍兵入城，有敢傷一人者斬之。"下午太監曹化淳便開門投降。至半夜軍隊攻入內城。崇禎帝在煤山（今景山）自縊。十九日上午，自成頭戴白氈笠，穿藍縹布箭衣，乘烏騅馬，率大隊由德勝門進入皇宮，終于推翻了統治276年的朱明王朝。沿途百姓焚香結彩，夾道歡迎。自成貼出安民告示，召見父老，詢問疾苦。
但大順軍進京不久，便出現了重大的戰略失誤：他們忽視了關外清軍的威脅，吳三桂拒絕投降。四月，自成率軍東征，在山海關一片石意外遭到了吳三桂和清軍的聯合夾攻，大敗而歸。二十九日他在北京倉惶登基，三十日就撤離了北京，經固關入晉返回陝西。