李斯點頭答應。
其實，李斯中計了。
過了兩天，趙高果然派了一名宦官通知心急如焚的李斯進見二世。
李斯忙穿朝服，匆匆趕至宮門外，求見二世。
此時二世正在美女的陪伴下飲酒，正在興頭上，當然不肯見李斯，並心生不悅，有何要事，敗我酒興。二世不奈煩地說了句：
“快叫他回去，明天再說。”
李斯第二天依命前往，哪知二世早把前言拋于腦後。二世對侍從說：
“他昨天不是來了嗎?今天怎麼又來了，實不知趣，傳旨讓他回去。”
李斯兩次碰壁以後，再也不敢面見二世了。
這時趙高又派人來打氣，說是主上此刻無事，正好進諫，機會難得。
李斯又信以為真，再次求見二世。結果與前兩次一樣：吃了閉門羹。
李斯自跑了三次倒惹惱了二世皇帝。
趙高見時機成熟，乘機進讒言：
“皇帝詔書，李斯是參與者，李斯認為助二世有功，希望列土封王，但久不得志，與帶兵的長子李由准備謀反。現在李斯三番五次求見皇上，定有歹意，陛下不可不防。”
二世聽後，感到畢竟是推測，難置可否。趙高繼續添油加醋：
“楚盜陳勝等是陽城人，李丞相是上蔡人，陽城與上蔡是鄰縣，所以李由遲遲未出兵鎮壓陳勝，讓陳勝橫行三川。這可是真憑實據啊，請求陛下盡快定奪，拘捕李丞相，以絕後患。”
二世盡管深以為然，但畢竟案情重大，不好草率從事，便派人前往三川調查李由是否有反舉。
二世不可能想到，在他定下由誰去調查李由的那天晚上，趙高就用重金收買了使臣，目的很明確：編造罪名，誣陷李斯父子。
時間一久，李斯已知中計，知道趙高有意加害于他，他也決定先下手，但他采用一個比趙高的計謀笨得多的辦法：上書二世，彈劾趙高。
趙高是二世最信得過的寵臣，彈劾不可能起作用。也許李斯除此之外不可能有別的辦法。
李斯知道僅靠他一人的彈劾，很難使二世相信，他又聯合了右丞相馮去疾，將軍馮劫聯名上書。
二世見奏章上彈劾趙高，很不以為然，對左右說：
“對趙高我十分了解，此人清廉強干，上適朕意，下知人情，朕不任用趙高，那任用誰呢?這只不過是丞相心虛，想誣陷趙高罷了。”
內宮里服侍二世的人都是趙高的心腹，他們連聲附和二世：
“那是，那是，李斯居心不良，陷害好人。”
當二世看到奏章里有要他停修阿房宮、減少四方徭役的內容時，勃然大怒：
“朕貴為天子，理應極盡享受。先皇大築宮室，是為了尊體統，顯示煌煌功業，畏服天下。今朕繼位二年，丞相等不能盡誅群盜，反欲罷去先帝之舉，這是一不能報先帝，二不能為朕盡忠，這樣的大臣有何用?”
趙高在旁連忙湊趣：
“請陛下將李斯等三人罷去官職，下獄論罪。”
二世正在火頭上，當即應允。
李斯、馮去疾、馮劫三人被逮下獄。不久馮去疾、馮劫不辱氣節，自殺而之。唯李斯貪戀生命，對二世尚懷有一線希望，盡管受到酷刑，仍硬撐著，希望有朝一日二世能回心轉意，饒他一命。
李斯曾忍痛上書二世皇帝，自敘前功，乞二世念過去功勞從輕發落。李斯托獄吏轉出。此事，趙高知道了，便傳來獄吏，對獄吏說：
“囚犯怎能上書?莫非你受了李斯的賄賂?”
一句話說得獄吏魂飛魄散。自此，誰也不敢為李斯捎帶書信了。
按秦律，重犯須有禦史最後驗證，方可最後定罪。趙高為了不讓李斯在禦史面前翻供，命人假扮禦史等一行人提審李斯。
李斯見禦史前來，知道這是最後機會。于是，乘機喊冤。哪知，李斯每翻一次供，假禦史命人重打李斯一次，反複再三，李斯再也不敢翻供了。
待二世派真禦史複審時，李斯已心灰意冷，抱著甯死不受活罪的念頭，對趙高的誣陷之詞一一供認，然後按指畫押，供認不諱。
二世看了禦史的複審章感歎不已：
“多虧了趙高，不然，非毀在李斯手中不可。”
此時，去三川調查李斯長子李由的使者已回咸陽。盡管李由已為秦朝戰死疆場，但欲加之罪，何患無辭，拿了趙高錢財的使者，按趙高的旨意，以天衣無縫的所謂證據給李由捏造了謀反罪名。二世震怒，下了一道十分殘酷的詔令：李斯處五刑，並誅殺三族。
行刑之日，李斯與李氏三族被押赴刑場，李斯看到次子，嗚咽道：
“我還想與你一起，帶著大黃狗到上蔡縣城東門，去捕獵野兔，這種日子再也不會有了。”
說完大哭不已，其下屬無一不哭。想當初，李斯一家，除長子李由為三川守令外，男子皆娶秦公主，女子皆嫁秦公子，顯貴無比。福乃禍之所伏。行刑之時，李斯肯定會想起如何不保晚節，貪戀祿位，李趙合謀，篡改詔書，計殺扶蘇，擁立胡亥的那一幕，恐怕會追悔莫及。